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自伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗以及阿替利珠单抗相继被批准用于临床肿瘤治疗开始，以免疫检查点疗法为代表的癌症免疫治疗已经给肿瘤治疗领域带来了颠覆性的变革。
一些对传统放化疗以及靶向治疗效果不佳的癌症患者，在接受了免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体或CTLA-4抗体治疗之后，获得了令人满意的肿瘤缓解并且长期无瘤生存。
然而，免疫检查点疗法仅对于10-30%的癌症患者有效，比如黑色素瘤、非小细胞肺癌以及肾癌等，而对于绝大多数其他的癌症患者疗效甚微甚至完全无效。
因此，近年来，生物医药学界都在积极探索和开发新的治疗策略来增强肿瘤免疫治疗效果。
近日，杜克大学医学院Chuan-Yuan Li教授课题组联合中山大学医学院、上海交通大学第一人民医院以及复旦大学肿瘤医院的研究人员共同在《Nature》发表了题为“Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer”的研究报告，指出一种调节胆固醇代谢的关键蛋白具有肿瘤免疫调节功能，抑制该蛋白的活性能够促进细胞毒性T细胞的瘤内浸润，增强肿瘤免疫治疗的效果。
在该研究中，研究人员首先利用CRISPR-Cas9基因编辑技术在小鼠乳腺癌细胞（4T1）、黑色素瘤细胞（B16F10）以及结肠癌细胞（CT26和MC38）中敲除了Pcsk9并发现敲除了Pcsk9的肿瘤细胞在免疫正常的小鼠中生长受到显著抑制，并且荷瘤小鼠的总生存明显延长（图1），而在免疫缺陷的荷瘤小鼠中却无法观察到该现象。这强烈提示了抑制PCSK9可能显著提高了小鼠对于肿瘤细胞的免疫应答。
图1
在进一步的研究中，研究人员发现，加用PD-1抗体治疗敲除PCSK9的B16F10和MC38荷瘤小鼠可以进一步抑制肿瘤生长，并且显著提高了肿瘤缓解率，延长了无瘤总生存。这些研究结果表明，抑制PCSK9增强的小鼠抗肿瘤免疫应答可以进一步与免疫检查点疗法相协同，从而形成持久的抗肿瘤免疫疗效。
在此基础上，团队尝试了利用PCSK9抗体来替代CRISPR-Cas9基因编辑技术抑制PCSK9，并且在MC38小鼠结肠癌模型中观察PCSK9抗体和PD-1抗体联合疗法是否有协同效果。在该动物模型中，研究人员分别将目前临床上使用的两种PCSK9抗体（Evolocumab和Alirocumab）与PD-1抗体协同治疗MC38荷瘤小鼠，结果发现在PCSK9抗体与PD-1抗体联合治疗组中，有40-50%的小鼠可以达到长期无瘤生存。
这个发现也从另一个角度论证了，无论是通过基因编辑技术还是中和抗体，抑制PCSK9可以显著增强小鼠的抗肿瘤免疫应答，并且都能与免疫检查点疗法相互协同，增强疗效（图2）。
图2
同时，研究人员发现，在小鼠癌细胞中敲除 PCSK9 基因会以依赖于 CTL 细胞的方式来抑制肿瘤的生长，并可增强针对 PD1 的免疫治疗的效果。此外，PCSK9 单抗（已被临床批准）与抗 PD1 疗法对抑制小鼠模型肿瘤生长具有协同作用。
抑制 PCSK9 可增加肿瘤细胞表面 MHC I 的表达，从而促进 CTL 在肿瘤内的浸润。机制上，PCSK9 可以通过促进 MHC I 在溶酶体中的降解来抑制其向细胞表面的再循环。
总之，抑制 PCSK9 是增强癌症免疫检查点治疗的一种非常有前景的方法，或将为癌症患者带来新的治疗选择。
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